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藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則

一、概述

新藥經(jīng)臨床前研究后，其有效性和安全性由人體臨床試驗(yàn)進(jìn)行最終驗(yàn)證。臨床試驗(yàn)是根據(jù)研究目的，通過(guò)足夠數(shù)量的目標(biāo)受試者（樣本）來(lái)研究藥物對(duì)疾病進(jìn)程、預(yù)后以及安全性等方面的影響。

臨床試驗(yàn)除了遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）以外，還必須事先應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的因素作出合理、有效的安排，最大限度地控制混雜與偏倚，減少試驗(yàn)誤差，提高試驗(yàn)質(zhì)量，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的分析和合理的解釋，在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、可信的同時(shí)，盡可能做到高效、快速、經(jīng)濟(jì)。因此，統(tǒng)計(jì)學(xué)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析的有力工具，在藥物的臨床研發(fā)過(guò)程中發(fā)揮不可或缺的重要作用。

本指導(dǎo)原則以臨床試驗(yàn)的基本要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理為核心，闡述統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中的作用和地位，以及在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段、試驗(yàn)實(shí)施階段和結(jié)果分析階段的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，旨在為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)的研究者針對(duì)臨床研發(fā)中如何進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和評(píng)價(jià)提供技術(shù)指導(dǎo)，以保證藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)范。

本指導(dǎo)原則適用于以注冊(cè)為目的的藥物（化學(xué)藥物、生物制品、中藥民族藥和天然藥物）的確證性臨床試驗(yàn)，對(duì)探索性臨床試驗(yàn)以及上市后臨床試驗(yàn)也同樣具有指導(dǎo)意義。

二、臨床試驗(yàn)的總體考慮

（一）臨床研發(fā)規(guī)劃

藥物臨床試驗(yàn)的主要目標(biāo)是評(píng)價(jià)和確定受試藥物的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，同時(shí)也要確定可能從該藥獲益的特定適應(yīng)癥人群及適宜的用法與用量。為此，需要設(shè)計(jì)一系列的臨床試驗(yàn)，而每一個(gè)臨床試驗(yàn)都有其特定的目的，其設(shè)計(jì)、執(zhí)行和擬采用的分析方法等細(xì)節(jié)均應(yīng)在試驗(yàn)方案中予以明確。所以每個(gè)研究藥物都應(yīng)首先考慮其臨床研發(fā)的總體規(guī)劃。

創(chuàng)新藥物的臨床研發(fā)一般由Ⅰ期臨床試驗(yàn)開(kāi)始，進(jìn)入Ⅱ期概念驗(yàn)證試驗(yàn)（Proof-Of-Concept，POC）和劑量探索（Dose Finding）試驗(yàn)，然后是Ⅲ期確證試驗(yàn)，每期試驗(yàn)由于研究目的的不同，可能包含著多個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目。臨床研發(fā)規(guī)劃就是這些試驗(yàn)研究的總體規(guī)劃。

在新藥申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)清晰地描述該藥臨床研發(fā)規(guī)劃的主要內(nèi)容，以及每個(gè)臨床試驗(yàn)在其中的地位和作用。在解釋和評(píng)價(jià)受試藥物的總體證據(jù)時(shí)，通常需要把幾個(gè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。因此，同一臨床研發(fā)規(guī)劃中，不同臨床試驗(yàn)的多個(gè)方面應(yīng)該盡量采用相同的標(biāo)準(zhǔn)，如醫(yī)學(xué)編碼詞典、主要指標(biāo)的定義和測(cè)量時(shí)間點(diǎn)、對(duì)于方案違背的處理方式等等。在藥物的臨床研發(fā)規(guī)劃中應(yīng)預(yù)先闡明是否需要對(duì)涉及共同醫(yī)學(xué)問(wèn)題的多個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析（Meta-Analysis），并明確它們的設(shè)計(jì)共同點(diǎn)及關(guān)鍵統(tǒng)計(jì)問(wèn)題。

（二）探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)的早期，需要進(jìn)行一系列的探索性試驗(yàn)，這些試驗(yàn)也應(yīng)有清晰和明確的目標(biāo)。探索性試驗(yàn)有時(shí)需要更為靈活可變的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以便根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的依據(jù)。雖然探索性試驗(yàn)對(duì)有效性的確證有參考價(jià)值，但不能作為證明有效性的關(guān)鍵性證據(jù)。臨床試驗(yàn)的后期，需要經(jīng)過(guò)確證性試驗(yàn)為評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性提供有力證據(jù)。確證性試驗(yàn)是一種事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的試驗(yàn)，以說(shuō)明所開(kāi)發(fā)的藥物對(duì)臨床是有益的，一般為隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)。因此，對(duì)涉及藥物有效性和安全性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問(wèn)題都需要通過(guò)確證性試驗(yàn)予以充分的回答。

在確證性試驗(yàn)中，最關(guān)鍵的假設(shè)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)主要目的產(chǎn)生。主要假設(shè)應(yīng)于試驗(yàn)開(kāi)始前在試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)定并于試驗(yàn)結(jié)束后嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定的分析計(jì)劃完成假設(shè)檢驗(yàn)。除此之外，在試驗(yàn)方案中還應(yīng)闡明試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、統(tǒng)計(jì)分析方法及相關(guān)理由。確證性試驗(yàn)對(duì)于試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）的嚴(yán)格遵從是非常重要的。如果在試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)方案有不可避免的修訂，應(yīng)給予說(shuō)明并記載。對(duì)方案修訂可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生的影響應(yīng)予以評(píng)估。

確證性試驗(yàn)還應(yīng)對(duì)試驗(yàn)藥物的療效進(jìn)行準(zhǔn)確的估計(jì)。對(duì)于藥物療效的說(shuō)明除了需要證明關(guān)鍵假設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義之外，還需要評(píng)估試驗(yàn)藥物療效具有臨床意義。

（三）觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)是指能反映臨床試驗(yàn)中藥物有效性和安全性的觀察項(xiàng)目。統(tǒng)計(jì)學(xué)中常將觀察指標(biāo)稱為變量。觀察指標(biāo)分為定量指標(biāo)和定性指標(biāo)。觀察指標(biāo)必須在研究方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許隨意修改。

對(duì)于觀察指標(biāo)，在研究的設(shè)計(jì)階段，首先需要根據(jù)研究目的，嚴(yán)格定義與區(qū)分主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，其次是根據(jù)主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量或定性）和特征（一個(gè)或多個(gè)、單一指標(biāo)或復(fù)合指標(biāo)、臨床獲益或替代指標(biāo)、客觀/主觀指標(biāo)或全局評(píng)價(jià)指標(biāo)等），調(diào)整研究的統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)策略，以達(dá)到研究的預(yù)期目的。

1.主要指標(biāo)和次要指標(biāo)

主要指標(biāo)又稱主要終點(diǎn)，是與試驗(yàn)主要研究目的有本質(zhì)聯(lián)系的，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標(biāo)。主要指標(biāo)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇易于量化、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)。

一般情況下，主要指標(biāo)僅為一個(gè)，用于評(píng)價(jià)藥物的療效或安全性。若一個(gè)主要指標(biāo)不足以說(shuō)明藥物效應(yīng)時(shí)，可采用兩個(gè)或多個(gè)主要指標(biāo)。方案中應(yīng)詳細(xì)描述所關(guān)注的主要指標(biāo)的設(shè)計(jì)參數(shù)及其假設(shè)、總Ⅰ類錯(cuò)誤率和Ⅱ類錯(cuò)誤率的控制策略。主要指標(biāo)將用于臨床試驗(yàn)的樣本量估計(jì)，多個(gè)主要指標(biāo)的情況下，將制定對(duì)總Ⅰ類錯(cuò)誤概率的控制策略并保證研究有足夠的把握度。

主要指標(biāo)，包括其詳細(xì)定義、測(cè)量方法（若存在多種測(cè)量方法時(shí)，應(yīng)該選擇臨床相關(guān)性強(qiáng)、重要性高、客觀并切實(shí)可行的測(cè)量方法）、統(tǒng)計(jì)分析模型等，都必須在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段充分考慮，并在試驗(yàn)方案中明確規(guī)定。方案中主要指標(biāo)在試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中不得修改，若須做修改則應(yīng)在充分論證的基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎行事，并在揭盲前完成，不允許揭盲后對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行任何修改。

次要指標(biāo)是與次要研究目的相關(guān)的效應(yīng)指標(biāo)，或與試驗(yàn)主要目的相關(guān)的支持性指標(biāo)。在試驗(yàn)方案中，也需明確次要指標(biāo)的定義，并對(duì)這些指標(biāo)在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的作用以及相對(duì)重要性加以說(shuō)明。一個(gè)臨床試驗(yàn)，可以設(shè)計(jì)多個(gè)次要指標(biāo)，但不宜過(guò)多，足以達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康募纯伞?/SPAN>

2.復(fù)合指標(biāo)

當(dāng)難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)。臨床上采用的量表（如神經(jīng)、精神類、生活質(zhì)量量表等）就是一種復(fù)合指標(biāo)。將多個(gè)指標(biāo)組綜合成單一復(fù)合指標(biāo)的方法需在試驗(yàn)方案中詳細(xì)說(shuō)明。主要指標(biāo)為復(fù)合指標(biāo)時(shí)，可以對(duì)復(fù)合指標(biāo)中有臨床意義的單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)的分析。

當(dāng)采用量表進(jìn)行療效評(píng)價(jià)（如精神類藥物、中藥、民族藥），應(yīng)該采用國(guó)際或領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的量表。采用國(guó)外量表作為主要療效指標(biāo)時(shí)，由于可能存在語(yǔ)言、文化、生活習(xí)俗、宗教信仰等多方面的差異，需提供跨文化調(diào)適、翻譯對(duì)等性的研究結(jié)果；采用自制量表時(shí)，需提供效度、信度和反應(yīng)度（對(duì)疾病嚴(yán)重程度及其變化的區(qū)分程度）的研究結(jié)果。沒(méi)有對(duì)效度、信度和反應(yīng)度進(jìn)行過(guò)研究，或者效度、信度和反應(yīng)度都很低的量表不建議作為臨床試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)。

3.全局評(píng)價(jià)指標(biāo)

全局評(píng)價(jià)指標(biāo)是將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)受試者療效的總印象有機(jī)結(jié)合的綜合指標(biāo)，它通常是等級(jí)指標(biāo)，其判斷等級(jí)的依據(jù)和理由應(yīng)在試驗(yàn)方案中明確。全局評(píng)價(jià)指標(biāo)可以評(píng)價(jià)某個(gè)治療的總體有效性或安全性，帶有一定的主觀成份，因此，其中的客觀指標(biāo)常被作為重要的指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)分析。

以全局評(píng)價(jià)指標(biāo)為主要指標(biāo)時(shí)，應(yīng)該在方案中考慮：該全局評(píng)價(jià)指標(biāo)與主要研究目的臨床相關(guān)性、信度和效度、等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和單項(xiàng)缺失時(shí)的估計(jì)方法。不建議將“綜合療效和安全性”的全局評(píng)價(jià)指標(biāo)作為臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)，因?yàn)檫@樣會(huì)掩蓋藥物之間在療效和安全性方面的重要差異，從而導(dǎo)致決策失誤。

4.替代指標(biāo)

替代指標(biāo)是指在直接評(píng)價(jià)臨床獲益不可行時(shí)，用于間接反映臨床獲益的觀察指標(biāo)。例如降壓藥物的臨床獲益，常被認(rèn)為是降低或延遲“終點(diǎn)事件”（心腦血管事件）的發(fā)生，但若要評(píng)價(jià)“終點(diǎn)事件”發(fā)生率，需要長(zhǎng)時(shí)間的觀察。在實(shí)際中，降壓藥的臨床試驗(yàn)，采用替代指標(biāo)“血壓降低值/血壓達(dá)標(biāo)”來(lái)評(píng)價(jià)藥物的療效，因?yàn)榕R床研究和流行病學(xué)業(yè)已證實(shí)：將“血壓”控制在正常范圍內(nèi)，可以降低“終點(diǎn)事件”的發(fā)生。

一個(gè)指標(biāo)能否成為臨床獲益的替代指標(biāo)，需要考察：1）指標(biāo)與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性和生物學(xué)合理性；2）在流行病學(xué)研究中該指標(biāo)對(duì)臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值；3）臨床試驗(yàn)的證據(jù)顯示藥物對(duì)該指標(biāo)的影響程度與藥物對(duì)臨床結(jié)局的影響程度一致。

選擇替代指標(biāo)為主要指標(biāo)，可以縮短臨床試驗(yàn)期限，但也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是“新”替代指標(biāo)。藥物在替代指標(biāo)上的優(yōu)良表現(xiàn)并不一定代表藥物對(duì)受試者具有長(zhǎng)期的臨床獲益，藥物在替代指標(biāo)上的不良表現(xiàn)也不一定表示沒(méi)有臨床獲益。例如，在抗腫瘤藥物早期臨床試驗(yàn)中，“無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間”等指標(biāo)被作為“總生存時(shí)間”的替代指標(biāo)被廣泛使用，但其與總生存時(shí)間的關(guān)聯(lián)性在不同的腫瘤臨床試驗(yàn)中程度不一，因此仍需強(qiáng)調(diào)Ⅲ期臨床研究中，采用臨床終點(diǎn)的重要性。